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Mots clés : œstrogène, perturbateurs endocriniens, poisson zèbre, diéthylhexyle phtalate, acide perfluorooctanesulphonique, récepteur d’œstrogènes, muscle cardiaque.
Les œstrogènes sont des hormones puissantes, importantes pour la formation et le fonctionnement des systèmes nerveux, reproductifs et cardiovasculaires. Les xénoestrogènes sont des produits chimiques environnementaux, à la fois polluants industriels et composés naturels, qui imitent les œstrogènes et peuvent être toxiques pour la santé humaine. Un modèle important permettant l’étude des xénoestrogènes, également appelé perturbateurs endocriniens environnementaux œstrogéniques, est le poisson zèbre des eaux douces, qui a une croissance rapide et mesure 1 pouce. Aujourd’hui, le poisson zèbre est devenu un modèle éprouvé pour l’étude du développement et du fonctionnement cardiovasculaire chez l’homme.
Travaillant au centre de recherche sur le poisson zèbre de l’université d’Alabama (UAB) à Birmingham, le Dr. Daniel Gorelick, professeur adjoint de pharmacologie et de toxicologie à l’UAB, a créé des mutants de poisson zèbre dans quatre récepteurs différents, se trouvant à l’intérieur ou sur la surface des cellules, qui réagissent aux œstrogènes, et il a utilisé ces mutants pour aider à élucider un nouveau mécanisme d’action de l’œstrogène sur la physiologie cardiaque. D’après Gorelick : « Des utilisations plus étendues des mutants, pourraient avoir des répercussions significatives sur l’étude des perturbateurs endocriniens environnementaux œstrogéniques. Des composés environnementaux qui imitent les œstrogènes peuvent être nocifs parce qu’ils peuvent influencer la fonction de la gonade. Nos résultats suggèrent que les composés perturbateurs endocriniens pourraient aussi influencer la fonction cardiaque ».
À travers une série d’expériences génétiques et pharmacologiques, Gorelick et ses collègues chercheurs ont découvert une nouvelle fonction du récepteur d’œstrogènes couplé à la protéine G, ou REPG, dans certaines cellules du cerveau du poisson zèbre, régulant le rythme cardiaque chez les embryons. Dans ce rôle, le REPG semble agir de façon autonome, sans l’implication des deux autres récepteurs d’œstrogènes trouvés dans les cellules, le récepteur-alpha d’œstrogène et le récepteur-béta d’œstrogène . Des expériences destinées à déterminer quelles cellules dans les embryons poisson zèbre expriment du REPG ont montré que l’œstrogène n’agit pas directement sur les cellules des muscles cardiaques. Il semble en revanche activer le REPG dans les cellules hypophysaires du cerveau pour augmenter la production de l’hormone thyroïdienne T3, qui à son tour augmente la fréquence cardiaque de l’embryon à des niveaux normaux. Les embryons des mutants REPG ont une fréquence cardiaque basale réduite.
Selon le professeur Gorelick : « Cette nouvelle connexion entre l’œstrogène et la signalisation hormonale thyroïdienne met en avant un fait très important d’après lequel divers œstrogènes environnementaux pourraient modifier la signalisation thyroïdienne et par conséquence, la fonction cardiaque. Nous spéculons que, tout comme l’estradiol, les perturbateurs endocriniens environnementaux DEHP et PFOS modulent les niveaux de T3 en activant le récepteur d’œstrogènes couplé à la protéine G. Le DEHP, ou diéthylhexyle phtalate, est un plastifiant, et le PFOS, ou acide perfluorooctanesulphonique, est un tensioactif. Les deux ont plusieurs usages industriels et peuvent être des polluants environnementaux posant des défis en matière de santé humaine. On sait beaucoup de choses sur l’œstrogène récepteur-alpha et l’œstrogène récepteur-béta. Les deux récepteurs se lient aux œstrogènes, agissent dans le noyau d’une cellule, et jouent des rôles cruciaux dans la différentiation sexuelle, la croissance tumorale et la physiologie cardiovasculaire. En revanche, on sait beaucoup moins de choses sur les fonctions du récepteur d’œstrogènes REPG, qui agit à la surface de la cellule. L’article de Gorelick, publié dans PLOS Genetics, a commencé grâce à une observation fortuite. Alors qu’elle étudiait la fonction du récepteur-alpha d’œstrogène dans les valves cardiaques des embryons du poisson zèbre, son équipe de recherche avait découvert par hasard que les modulateurs des récepteurs d’œstrogènes ont causé des changements importants de la fréquence cardiaque de l’embryon. Ils ont ensuite exploré le mécanisme sous-jacent à ce changement.
Abstract
Le récepteur d’œstrogènes couplé à la protéine G régule la fréquence cardiaque des embryons chez le poisson zèbre.
Auteurs : Shannon N. Romano, Hailey E. Edwards, Jaclyn Paige Souder, Kevin J. Ryan, Xiangqin Cui, Daniel A. Gorelick
Revue : PLOS Genetics
Date de publication : 24 octobre 2017
Les œstrogènes agissent en s’attachant aux récepteurs d’œstrogènes alpha et bêta (ERa, ERβ), des facteurs de transcription dépendant du ligand qui jouent des rôles cruciaux dans la différentiation sexuelle, la croissance tumorale et la physiologie cardiovasculaire. Les œstrogènes activent aussi le récepteur d’œstrogènes couplé à la protéine G (REPG), toutefois la fonction de REPG in vivo est moins bien comprise. Dans cet article, nous découvrons que le REPG est nécessaire pour une fréquence cardiaque normale chez les embryons du poisson zèbre. Une exposition aiguë aux œstrogènes augmente la fréquence cardiaque dans les types sauvages et dans les embryons mutants ERa et ERβ mais pas chez les mutants REPG. Les embryons des mutants REPG ont manifesté une fréquence cardiaque basale plus faible, alors que la fréquence cardiaque était normale dans les mutants ERa et ERβ. Nous avons détecté la transcription REPG dans des zones distinctes du cerveau et de l’hypophyse mais pas dans le cœur, suggérant ainsi que le REPG agit de façon centralisée pour réguler la fréquence cardiaque. Dans l’hypophyse, nous avons observé l’expression REPG dans les cellules qui régulent les niveaux d’hormone thyroïdienne triiodothyronine (T3), une hormone connue pour augmenter la fréquence cardiaque. Comparés au type sauvage, les mutants REPG avaient des niveaux de T3 et d’œstrogènes plus faibles, suggérant des anomalies hypophysaires. L’exposition à l’exogène T3, mais pas à l’estradiol, a sauvé le phénotype qui avait une fréquence cardiaque plus faible chez les embryons des mutants REPG, démontrant ainsi que le T3 agit en aval du REPG pour réguler la fréquence cardiaque. En combinant une approche génétique avec une approche de spectrométrie de masse, nous trouvons que REPG régule les niveaux d’œstrogène maternels, qui sont nécessaires à une fréquence cardiaque normale de l’embryon. Nos résultats prouvent que l’estradiol joue un rôle jusque-là non apprécié dans la modulation de la fréquence cardiaque durant le développement embryonnaire du poisson zèbre et suggèrent que le récepteur d’œstrogènes couplé à la protéine G régule la fréquence cardiaque embryonnaire en modifiant les niveaux d’œstrogène maternels et les niveaux de T3 embryonnaire.
Résumé de l’auteur
Les hormones d’œstrogène sont importantes pour la formation et le fonctionnement des systèmes nerveux, reproductifs et cardiovasculaires. Dans cet article, nous rapportons sur le fait qu’une exposition aiguë aux œstrogènes augmente la fréquence cardiaque, une fonction des œstrogènes jusque-là non étudiée. En utilisant des poissons zèbre avec des mutations dans les gènes qui réagissent aux œstrogènes, nous avons trouvé que la fréquence cardiaque n’est pas régulée par les molécules typiques qui réagissent aux œstrogènes, les récepteurs nucléaires d’œstrogènes, mais plutôt par une molécule différente, le récepteur d’œstrogènes couplé à la protéine G. Nous montrons aussi que les œstrogènes augmentent la fréquence cardiaque en augmentant les niveaux d’hormone thyroïdienne. Nos résultats révèlent une nouvelle fonction du récepteur d’œstrogènes couplé à la protéine G et une nouvelle connexion entre les œstrogènes et l’hormone thyroïdienne. Les composés environnementaux qui imitent les œstrogènes peuvent être nocifs parce qu’ils peuvent influencer la fonction de la gonade. Nos résultats suggèrent que les composés perturbateurs endocriniens peuvent aussi influencer la fonction cardiaque.
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